Erasca R&D Update 컨퍼런스콜에 오신 것을 환영합니다. 현재 모든 참가자는 듣기 전용 모드입니다. 경영진의 준비된 발언이 끝난 후 질의응답 시간을 갖겠습니다. 다시 한번 말씀드리지만, 이 웹캐스트는 오늘, 2024년 3월 28일에 녹화되고 있습니다. 이제 Jonathan Lim, 회장 겸 CEO에게 마이크를 넘기겠습니다. 진행해 주십시오.

감사합니다. 오늘 저희와 함께해 주셔서 감사합니다. Erasca R&D Update 컨퍼런스콜에 오신 것을 환영합니다. 오늘 이 자리에는 CFO 겸 최고 사업 책임자인 David Chacko와 최고 의료 책임자인 Shannon Morris가 함께하고 있습니다. 저희는 미래 예측 진술을 할 것입니다. 다시 한번 말씀드리지만, 저희의 이름은 암을 제거하겠다는 저희의 사명입니다.

이 청중은 RAS/MAPK 경로를 차단하는 데 초점을 맞춘 저희 팀과 업계 선도적인 포트폴리오에 매우 익숙하실 것입니다. 따라서 제가 강조하고 싶은 점은 어제 10-K 제출 서류에서 발표했듯이, 저희는 4분기를 현금 3억 2,200만 달러로 마감했으며, 이는 어제 발표한 최상위 투자자들과의 4,500만 달러 초과 청약 주식 발행 자금 조달을 포함하지 않습니다.

이 자금 조달을 통해 저희는 파이프라인을 계속 실행할 수 있도록 현금 소진 시점을 2026년 상반기에서 2026년 하반기로 조정할 수 있게 되어 기쁘게 생각합니다. 저희는 단일 요법 및 병용 요법 접근 방식을 통해 RAS/MAPK 경로를 완전히 차단하는 데 초점을 맞춘 정밀 종양학 회사입니다. 저희는 초기 및 후기 개발 단계 모두에서 유망한 자산으로 구성된 깊이 있는 모달리티 불가지론적 파이프라인을 구축했습니다.

여기에는 저희의 선도적인 임상 프로그램인 Naporafenib가 포함되며, 저희는 글로벌 3상 시험을 시작할 계획이며, KRAS 변이 고형 종양을 표적으로 하는 화합물 개발에 초점을 맞춘 전임상 ERAS-4 Pan-KRAS 프로그램도 포함됩니다. 사실, 이 두 프로그램이 오늘날의 R&D 업데이트의 초점이 될 것입니다. Napo 프로그램에 대한 간략한 복습을 제공한 후, Novartis가 이전에 Naporafenib와 Trametinib 병용 요법으로 수행했던 1상 및 2상 시험의 전체 생존 데이터에 대한 흥미로운 업데이트를 공유할 것이며, 이 데이터가 다양한 벤치마크와 어떻게 비교되는지도 포함될 것입니다.

그런 다음 Pan-KRAS 억제제 프로그램과 Q&A에 대한 최근 진행 상황에 대한 업데이트를 제공할 것입니다. Naporafenib는 CRAF 및 BRAF 모두에 대해 나노몰 미만의 효능을 가진 강력하고 선택적인 억제제로, 저희는 이것이 효능을 발휘한다고 믿으며, 상대적으로 ARAF를 보존하여 내약성을 개선하는 데 도움이 된다고 믿습니다. 오른쪽에서 Naporafenib의 BRAF 및 CRAF에 대한 높은 선택성을 강조하는 깨끗한 KINOMEscan을 볼 수 있습니다.

미충족 의료 수요는 NRAS 변이 흑색종, 특히 승인된 표적 치료제가 없는 2차 치료 이상 설정에서 높습니다. 흑색종 환자의 약 1/4이 NRAS 변이를 가지고 있으며, 이는 불행히도 야생형 흑색종에 비해 예후가 좋지 않습니다. 의사들은 전반적인 흑색종 환자의 치료 옵션에 대체로 만족하고 있으며, 특히 BRAF 변이 환자에 대해서는 더욱 만족하고 있지만, 면역항암제 치료 후 NRAS 변이 환자에 대한 옵션은 제한적이므로 분명히 만족하지 못하고 있습니다.

Naporafenib와 Trametinib 병용 요법은 이 공격적인 질병 치료에 대해 다른 비교군에 비해 매력적인 효능을 보였습니다. 이러한 데이터는 신속 심사 지정을 받았으며 저희 3상 시험 설계의 기초가 됩니다. 주목할 점은 지금까지 테스트된 각 용량에서 의미 있는 이점이 관찰되었다는 것입니다. 이 슬라이드에 표시된 대로, 이 표의 처음 두 열은 두 가지 단일 MEK 억제제인 binimetinib와 trametinib를 보여줍니다.

중간 열은 승인된 표준 치료법인 화학 요법을 보여줍니다. 그리고 청록색으로 표시된 두 열은 Naporafenib와 Trametinib 병용 요법에 대한 1상 및 2상 연구의 통합 데이터를 두 가지 다른 용량으로 보여줍니다. 이 표에서 얻을 수 있는 점은 ORR, DCR의 다른 지표들을 살펴보면, Napo와 Trametinib 병용 요법이 단일 MEK 억제제 및 화학 요법보다 우수한 성능을 보였다는 것입니다.

중요하게도, 미국 및 유럽 보건 당국과의 합의에 따라, PFS는 잠재적인 초기 승인을 위해 사용될 수 있습니다. 그리고 여기에서 Naporafenib와 Trametinib 병용 요법은 용량에 관계없이 화학 요법의 1.5개월 및 단일 MEK 억제제의 약 2.8개월에 비해 약 5개월의 중간 PFS를 달성할 수 있었습니다. 중간 PFS의 경우, 승인된 표준 치료법의 3배 이상, 단일 MEK 억제제의 약 2배를 이미 보고 있으며, 이는 저희 3상 시험에서 이 지표에 대한 통계적 및 임상적 이점을 모두 보여줄 잠재력이 있다는 자신감을 줍니다.

Naporafenib와 Trametinib 병용 요법은 MEK 억제의 표적 독성, 특히 발진을 유발하는 것으로 알려진 MEK 억제와 일치하는 유리하고 관리 가능한 AE 프로파일을 보여주었습니다. 특히 얼굴과 같이 신체에 보이는 부위에 발생하는 여드름 모양 발진의 심각성은 환자에게 더 까다로운 피부 독성 유형이 될 수 있으며, 이는 1등급 및 2등급 이벤트로 제한되었습니다.

용량은 잘 내약되었습니다. 특히 발진 발생을 줄이기 위해 발진이 나타나기 전에도 환자를 치료하는 것을 포함하는 의무적인 초기 발진 예방 조치가 없는 경우 내약성이 떨어졌습니다. 이 관행은 Novartis가 자체 시험에서 일관되게 시행하지 않았습니다. 그러나 저희는 SEACRAFT-1 및 SEACRAFT-2 모두에서 의무적인 초기 발진 예방 조치를 시행하고 있으며, 이는 안전성과 내약성을 더욱 개선할 것이라고 믿으며, 이는 환자들이 약물 치료를 더 오래 지속할 수 있게 하여 PFS 이점과 같은 효능을 증가시킬 수 있습니다.

발진에 대한 의무적인 초기 예방 조치를 요구하는 것 외에도, 저희는 Napo와 Trametinib 병용 요법에 대한 용량 최적화 단계를 수행할 계획이며, 이는 병용 요법의 이점-위험 프로파일을 더욱 향상시킬 것으로 예상됩니다. 이 접근 방식은 FDA의 Project Optimus와 같은 규제 당국의 초점을 해결하고 최적의 용량을 선택하면서 SEACRAFT-1 및 SEACRAFT-2 모두의 성공 확률을 극대화합니다.

전임상 및 임상 데이터를 기반으로, Trametinib 병용 요법에서 Napo의 유효 용량 범위는 100-400mg BID입니다. Trametinib의 경우, 병용 요법에서 유효 용량 범위는 0.5-1mg QD입니다. SEACRAFT-1에서는 용량을 진행하고 있으며, SEACRAFT-2에서는 400 + 0.5 및 100 + 1의 두 가지 용량으로 진행하고 있습니다.

이는 이 두 시험 내에서 Napo와 Trametinib 병용 요법의 유효 용량 범위를 효율적으로 테스트하여 이점-위험 프로파일을 최적화할 수 있도록 설계되었습니다. SEACRAFT-1 및 SEACRAFT-2 모두에 대한 임상 개발 계획은 여기에 표시되어 있습니다. 오늘 통화의 목적을 위해, 저희는 높은 미충족 수요가 있는 NRAS 변이 흑색종에서 SEACRAFT-2에 초점을 맞추고 있습니다.

SEACRAFT-2는 2단계 3상 설계를 가지고 있습니다. 두 단계 모두 미국 및 유럽 보건 당국과 논의 및 합의되었습니다. 1단계는 용량 최적화 부분이며, 2단계는 규제 승인을 위한 것입니다. 무작위 1단계 부분에서는 Naporafenib와 Trametinib 병용 요법의 두 가지 다른 용량, 즉 앞서 설명한 400 + 0.5 및 100 + 1을 살펴볼 것입니다.

이는 BRAF 변이 흑색종 환자에게 승인된 단일 요법 용량인 2mg의 trametinib 단일 요법과 비교할 것입니다. 1단계 환자 수는 유연하며 60명에서 120명 사이가 될 것이며, 이는 공개 시험이기 때문입니다. 저희는 데이터가 들어오는 대로 평가할 것이며, 각 코호트당 20명의 환자만으로도 2단계로 진행할 최적의 이점-위험 프로파일을 가진 용량을 식별할 수 있을 것입니다.

만약 그렇다면 1단계를 중단하고 FDA와 협력하여 선택된 용량 체계에 대한 합의를 얻고 1단계 데이터 세트를 공개적으로 공개할 수 있을 것입니다. 저희는 각 코호트당 최대 40명의 환자를 등록할 수 있는 유연성도 가지고 있습니다. 이 1단계 설계는 여러 가지 이점을 가지고 있습니다. 첫째, 2025년 내에 단일 agent trametinib 대비 Naporafenib와 Trametinib 병용 요법의 무작위 데이터에 대한 의미 있는 결과 보고를 얻을 것입니다.

둘째, 1단계에서 2단계의 의사 선택보다 더 높은 기준과 병용 요법을 비교할 것입니다. 화학 요법이 단일 MEK 억제제보다 효능이 떨어진다는 역사적 데이터를 감안할 때 그렇습니다. 마지막으로, 단일 agent trametinib에 대한 구성 요소 정보를 얻을 것입니다. 1단계에서 용량을 식별한 후, 2단계로 진행하여 Napo와 의사 선택 단일 MEK 억제제 또는 화학 요법을 비교할 계획입니다.

이 시험 설계는 IO 후 설정에서 치료받는 NRAS 변이 흑색종 환자를 무작위로 배정하여 Napo 병용 요법 대 의사 선택을 비교하며, PFS 및 OS의 이중 1차 평가 변수를 포함합니다. 저희는 두 가지 모두가 아닌 하나만 이기면 됩니다. 또한, 긍정적인 PFS 평가는 잠재적인 초기 승인에 허용되며, 최종 OS 분석을 보호하기 위해 통계적으로 유의미한 OS 결과가 관찰되지 않는 한 교차 투여는 허용되지 않습니다.

1상 및 2상 시험에서 이미 관찰된 PFS 이점과 유사한 이점을 입증할 수 있다면, 3상 시험에서 통계적 및 임상적 이점을 보여줄 현실적인 기회가 있다고 믿습니다. 그 이상으로, OS에서도 이점을 보여줄 수 있다면, 이는 환자와 주주에게 상당한 가치 창출 동인이 될 것이라고 믿습니다. 그런 점에서, 1상 및 2상 시험의 OS 데이터는 잠재적인 OS 이점도 있는지 분석할 수 있을 정도로 성숙되었습니다.

OS 데이터에 대해 자세히 알아보기 전에, 이것이 왜 중요한 지표인지 이해하는 것이 도움이 됩니다. PFS도 중요하지만, OS는 암 치료 효능을 측정하는 객관적인 황금 표준으로 널리 받아들여지고 있습니다. 전체 생존 기간 연장은 종양학에서 중요한 목표이며, OS는 환자, 의사, 규제 기관 및 지불자에게 가장 가치 있는 평가 변수로 널리 간주됩니다. 따라서 이러한 이해 관계자들이 궁극적으로 찾을 평가 변수입니다.

이를 바탕으로, Shannon에게 Napo OS 데이터 분석을 설명하도록 넘기겠습니다.

감사합니다, Jonathan. Naporafenib와 trametinib의 전체 생존 데이터의 필요성을 제대로 이해하려면 비교 대상에 대한 벤치마크를 이해해야 합니다. 이 그림에 표시된 대로, Napo와 Trametinib 병용 요법은 여러 벤치마크와 비교될 수 있습니다. IO 후 설정에서 치료받는 NRAS 변이 흑색종 환자에 대한 무작위 시험 데이터는 없지만, 여기에 나열된 벤치마크를 통해 SEACRAFT-2 비교군이 어떻게 수행될 수 있는지 삼각 측량할 수 있다고 믿으며, 이는 시험 간 비교와 관련된 주의 사항을 인정합니다.

저희는 이 분석에 대해 매우 기대하고 있습니다. 왜냐하면 저희는 이제 Naporafenib와 Trametinib 병용 요법에 대한 성숙한 데이터 세트를 보유하고 있기 때문입니다. 그리고 이는 전체 생존 및 무진행 생존 모두에 대한 이점을 입증할 잠재력이 있음을 시사합니다. 세 가지 벤치마크는 페이지 오른쪽에 나열되어 있습니다. 벤치마크 1은 NRAS 변이 흑색종 환자를 대상으로 Binimetinib 대 약물을 평가한 무작위 3상 NEMO 시험입니다.

이 연구는 NRAS 변이 흑색종 환자를 등록했지만, 저희 3상 SEACRAFT-2 시험은 IO 치료 후 더 이상 후보가 아닌 환자를 대상으로 한다는 점을 기억하십시오. NEMO는 대부분의 환자를 1차 치료 또는 치료 경험이 없는 환자로 등록했습니다. NEMO에서 거의 절반의 환자가 연구 치료 중단 후 생존 기간 연장 면역 관문 억제제를 받았다는 점을 감안할 때, 저희는 NEMO 데이터가 SEACRAFT-2 대상 집단에서 Binimetinib 및 dacarbazine의 전체 생존 이점을 과대평가한다고 믿습니다.

특히 고무적인 점은 NEMO의 이러한 높은 기준에도 불구하고, Naporafenib와 Trametinib 시험의 데이터는 이 병용 요법이 이 벤치마크를 초과할 수 있음을 시사한다는 것입니다. 이제 벤치마크 2와 3은 저희가 SEACRAFT-2 환자 집단과 가장 유사하다고 믿는 것이며, IO 후 설정에서 치료받는 흑색종 환자의 생존을 측정하기 때문입니다. 벤치마크 2는 IO 후 설정에서 화학 요법 또는 MEK 억제제 단일 요법을 받는 흑색종 환자에 대한 여러 후향적 다기관 평가로 구성됩니다.

벤치마크 3은 Novartis 2상 시험의 BRAF 변이 흑색종 환자로, 등록 및 치료 전에 BRAF + MEK 병용 요법으로 진행된 환자입니다. 이 환자들은 IO 후 설정에서 치료받았을 뿐만 아니라, 흑색종 데이터의 나머지 부분이 생성된 동일한 시험에 동시에 등록되었습니다. 그리고 그들의 종양은 다른 드라이버 변이를 가지고 있지만, 보시다시피 벤치마크 2와 3 간의 데이터 일관성은 BRAF 변이 NRAS 변이 환자가 생존 이점을 제공하지 않는 치료법으로 치료받을 때 유사하게 행동한다는 것을 시사합니다.

이제 각 벤치마크를 순서대로 살펴보겠습니다. 첫째, NEMO 벤치마크는 약 10-11개월의 중간 전체 생존을 보였으며, 이는 두 군에서 유사했습니다. 이 벤치마크의 관련성을 이해하려면 몇 가지 중요한 고려 사항이 있습니다. 첫째, 대규모 표본 크기를 가진 무작위 3상 시험이며, 이는 가장 엄격한 시험 설계입니다. 그러나 언급했듯이, PFS 결과는 관련이 있지만, PFS는 연구 치료의 효과를 독립적으로 직접 측정하기 때문에, NEMO에 등록된 환자 집단은 전체 생존 측면에서 SEACRAFT-2 집단에 직접적으로 일반화할 수 없습니다.

그리고 이는 면역 관문 억제제 치료의 가용성 때문입니다. NEMO 환자의 약 80%가 1차 연구에서 치료받았고 이전 IO 치료를 받지 않았습니다. 이는 SEACRAFT-2의 대상 환자 집단과 직접적인 대조를 이루며, 이들은 2차 치료 이상이며 이전 IO 치료를 받았을 것입니다. 또한, NEMO에서 진행된 환자의 약 45%가 시험 후 IO를 받았다고 보고되었습니다.

저희는 이 두 가지 요인이 SEACRAFT-2에서 단일 MEK 억제제 또는 화학 요법이 달성할 수 있는 전체 생존 기간을 과대평가하는 데 기여할 가능성이 있다고 믿습니다. 그럼에도 불구하고, 앞서 언급했듯이, 이 높은 기준에 대해서도 이점을 입증할 수 있다면, 저희는 SEACRAFT-2 3상 시험에 대해 매우 긍정적이라고 믿습니다. 이제 이 연구의 Kaplan-Meier 곡선은 시험 간 비교에서 NEMO와 Trametinib 병용 요법이 전체 생존 기간을 NEMO보다 개선했음을 보여줍니다.

잠재적인 과대평가에도 불구하고, NEMO 시험의 상단 그림에서 볼 수 있듯이, Binimetinib와 dacarbazine으로 치료받은 환자는 약 10-11개월의 중간 전체 생존 기간을 경험했습니다. 이제 대조적으로, 슬라이드 하단을 보면, Naporafenib와 Trametinib 병용 요법을 평가한 1상 및 2상 시험의 통합 분석은 약 13-14개월의 중간 전체 생존 기간을 보였습니다.

1상-2상 시험에 등록된 환자들이 IO 후 2차 치료 이상 설정에서 치료받았음에도 불구하고 말입니다. 저희에게는 이것이 매우 고무적입니다. NEMO 시험의 이 높은 벤치마크에도 불구하고 Naporafenib와 Trametinib 병용 요법은 OS 이점을 제공할 잠재력이 있습니다. 이제 벤치마크 2로 넘어가겠습니다. 이 벤치마크는 IO 후 설정에서 화학 요법 또는 MEK 억제제 단일 요법을 받는 흑색종 환자에 대한 여러 후향적 다기관 평가로 구성됩니다.

이 설정 연구에서 중간 OS는 약 6-7개월이었습니다. 앞서 언급했듯이, 저희는 이 환자 집단이 SEACRAFT-2 비교군 집단과 유사할 가능성이 높다고 믿습니다. 즉, 1차 치료에서 IO를 받았고 2차 치료 이상 설정에서 화학 요법 또는 MEK 억제제 단일 요법을 받았습니다. 그리고 화학 요법이나 MEK 억제제 단일 요법 모두 이 임상 상황에서 OS 이점을 보이지 않았기 때문에, 이 환자들의 OS는 기저 흑색종의 자연 경과를 나타낼 가능성이 높습니다.

이러한 데이터의 한 가지 중요한 주의 사항은 이러한 데이터가 전향적 무작위 시험보다 덜 엄격한 후향적 분석이라는 것입니다. 그렇긴 하지만, 저희가 식별할 수 있는 전향적 분석이 없는 경우와 벤치마크 3에 대한 놀라운 데이터 일관성을 감안할 때, 저희는 이것이 합리적인 벤치마크라고 생각합니다. 이 벤치마크에 기여하는 네 가지 연구가 여기에 표시되어 있습니다.

PFS가 2-3개월 범위에 있으며, 이는 다른 문헌과 일치합니다. 전체 생존의 경우, 4.4개월 값을 제외하면, 후향적 분석에서 나온 데이터임에도 불구하고, 약 6-7개월의 중간 전체 생존이 일관되게 나타납니다. 화학 요법과 단일 제제 모두에 대한 데이터의 일관성은 SEACRAFT-2 비교군이 어떻게 수행될지에 대한 합리적인 확신을 줍니다. 이제 마지막으로 벤치마크 3의 데이터를 살펴보겠습니다.

이 벤치마크는 Novartis의 NEMO 2상 시험에 등록된 BRAF 변이 흑색종 환자에 초점을 맞춥니다. 여기서 중간 OS는 약 6-7개월로, 벤치마크 2와 일치합니다. 이 데이터를 해석하려면, 이 환자 집단이 이전 IO 치료와 BRAF + MEK 병용 요법으로 진행된 후 등록되었으며, 이후 Napo와 Trametinib 치료를 받았다는 점에 주목하는 것이 중요합니다.

저희는 반응이 관찰되지 않았고 중간 무진행 생존 기간이 1.8개월로 짧았다는 사실은 Napo와 Trametinib가 이 상황에서 임상적 이점을 제공하지 못했음을 시사한다고 믿습니다. 그리고 약 6-7개월의 중간 전체 생존 기간은 기저 질환의 자연 경과를 나타낼 가능성이 높습니다. 다시 한번, 벤치마크 2와 매우 유사하게, 이 벤치마크의 한 가지 주의 사항은 이 환자들이 다른 드라이버 변이를 가진 질병을 앓았다는 것입니다.

그러나 이 특정 임상 상황에서 해당 변이가 NRAS에 비해 갖는 예후 영향은 불분명합니다. 따라서 벤치마크 2와의 데이터 일관성과 이 데이터가 NRAS 데이터와 동일한 시험에서 생성되었다는 사실 때문에, 저희는 이 벤치마크가 향후 SEACRAFT-2 대조군에서 관찰될 수 있는 것을 나타낼 수 있다고 믿습니다. 그리고 Kaplan-Meier 곡선을 보면, BRAF 변이 환자의 생존율이 급격히 감소하며 중간 OS는 약 6-7개월인 반면, Naporafenib와 Trametinib 병용 요법의 중간 OS는 약 13-14개월이었습니다.

이제 앞서 언급했듯이, 보시는 데이터는 1상 및 2상 시험의 통합 분석입니다. 그리고 통합 접근 방식이 임상적으로 적절한지 궁금할 수 있습니다. 이전 치료 노출 측면에서 두 연구에 등록된 환자들은 평균적으로 2가지 이전 치료를 받았습니다. 그리고 이 그림에서 각 연구의 각 용량에 대한 곡선을 보여주는 Kaplan-Meier 곡선에서 볼 수 있듯이, 중간 전체 생존 기간이 약 13-15개월로, 연구 및 용량 간에 놀라운 일관성이 있습니다.

이러한 연구 및 용량 전반에 걸친 결과의 재현성은 세 가지 벤치마크와 비교할 때 중간 전체 생존 기간 관찰에 대한 저희의 자신감을 높여줍니다. 이제 이전에 살펴보았던 표로 돌아가 Naporafenib와 Trametinib 병용 요법의 잠재적 PFS 이점을 정량화했던 표를 다시 살펴보겠습니다. 이는 화학 요법의 1.5개월 및 단일 MEK 억제제의 2.8개월에 비해 약 5개월이었습니다.

이제 이 표에 전체 생존 데이터를 겹쳐보면, Naporafenib와 Trametinib 병용 요법의 13-14개월 중간 전체 생존 기간이 NEMO 벤치마크보다 3-4개월 앞서며, 이는 NEMO 시험의 한계로 인해 전체 생존 기간이 과대평가될 가능성이 있음에도 불구하고 그렇습니다. 그리고 이 값은 SEACRAFT-2 비교군과 가장 유사하다고 믿는 벤치마크 2 및 3을 확실히 능가합니다.

결론적으로, 시험 프로토콜, 조건 및 환자 집단의 차이로 인해 별도의 시험 간 임상 시험 데이터 비교가 혼란스러울 수 있지만, Naporafenib와 Trametinib 병용 요법은 SEACRAFT-2 주요 시험의 두 가지 1차 평가 변수인 PFS 및 OS 모두에서 이점의 잠재력을 보여주었습니다. 이러한 최근 업데이트된 데이터를 바탕으로, 저희는 올해 상반기에 3상 시험을 시작하여 이 높은 미충족 수요 영역의 환자들에게 의미 있는 새로운 치료 옵션을 제공하는 것을 목표로 하고 있습니다.

이를 바탕으로, 질의응답을 위해 운영자에게 통화를 다시 넘기겠습니다.

[Operator Instructions]. 첫 번째 질문은 JPMorgan의 Anupam Rama입니다.

SEACRAFT-2에서 PFS 및 OS의 이중 1차 평가 변수에 대한 계층 구조가 있습니까? 또는 이에 대한 규제 승인을 받으셨습니까?

네, 질문 감사합니다. 이중 1차 평가 변수에 대한 계층 구조는 없지만, 통계적 및 임상적 이점 측면에서 하나 또는 둘 모두에서 승리하는 측면에서는 계층 구조가 없습니다. 그리고 저희는 미국과 유럽의 보건 당국 모두로부터 규제 승인을 받았습니다.

다음 질문은 Morgan Stanley의 Jeffrey Hung입니다.

안녕하세요, Jeff를 대신하여 Michael Riad입니다. 질문해 주셔서 감사합니다. 첫 번째 질문은 201 대 400.5 요법 간의 ORR 비율을 어떻게 생각해야 합니까? 더 높은 Trametinib 용량에서 더 넓은 반응을 시사하는 증거가 있습니까? 감사합니다. [알 수 없음]

네, 좋은 질문입니다. 제가 먼저 답변하고 Shannon이 추가하도록 하겠습니다. ORR에 관해서는, 우선 환자 수가 적습니다. 그리고 이것이 IO 후 2차 치료 이상 설정에서 매우 공격적인 질병이라는 점을 아는 것이 중요합니다. 따라서 약간의 변동성이 있습니다. 하지만 가장 중요한 지표는 무진행 생존입니다. 그리고 실제로 ORR과 안정 병변을 모두 포함하는 DCR을 보면, 둘 다 PFS에 포함됩니다.

DCR 비율은 상대적으로 유사합니다. 따라서 PFS가 주요 동인이 될 것이라고 생각합니다. 하지만 Shannon, 더 말씀해 주시겠습니까?

Jonathan, 잘 요약했다고 생각합니다. 객관적 반응률은 활동성을 확인하기 위한 빠르고 간단한 스크린이 될 수 있지만, 환자와 규제 기관에게 가장 중요한 것은 무진행 생존과 전체 생존이라고 생각합니다. 그리고 이러한 맥락에서, 저희는 이 용량 범위가 임상적으로 관련성이 있다는 것을 시사하는 데이터의 일관성이 확실히 있다고 생각합니다.

감사합니다. 매우 도움이 되었습니다. 그리고 IO 후 설정에 대한 간단한 후속 질문으로, 이 설정에서 화학 요법을 선택하는 이유와 단일 MEK 억제제와 같은 약물에 대한 추가적인 설명을 제공해 주시겠습니까? 그리고 이 환자 집단에서 화학 요법을 피하는 것에 대한 일반적인 선호도가 있는지 파악하고 싶습니다.

네, 좋은 질문입니다. 지역별로 다를 것이라고 생각합니다. 이것은 SEACRAFT는 글로벌 3상 시험입니다. 따라서 관행 패턴 측면에서 지역별 선호도가 있을 것으로 예상합니다. 예를 들어, 미국에서는 의사와 환자 모두 단일 MEK 억제제를 선호할 가능성이 높습니다. 그리고 표준 치료법이 화학 요법으로 확고하게 자리 잡은 일부 유럽 국가에서는 화학 요법이 제공될 것입니다.

하지만 저희 생각에는 더 많은 환자와 의사가 단일 MEK 억제제를 선택할 것이지만, 이는 의사의 선택이 될 것입니다.

다음 질문은 Bank of America의 Alec Stranahan입니다.

안녕하세요, 여러분. 질문해 주셔서 감사합니다. 두 가지 질문만 드리겠습니다. Napo 주요 프로그램과 관련하여 최근 FDA 또는 Novartis와의 상호 작용에서 공유할 수 있는 추가 업데이트가 있습니까? 양측 모두에서 피드백이 상당히 긍정적인 것 같습니다. 그리고 후속 질문으로, 3상 무작위 시험에서 필요한 동력에 대한 생각이 있으십니까? OS가 거의 두 배가 되고 PFS는 상당히 증가하지만 아마도 더 적은 분리가 있을 수 있다는 점을 감안할 때, PFS에 동력을 부여하는 것이 맞다고 가정하는 것이 올바른가요?

PFS가 OS도 해결해 줄 것이라고 가정하는 것이 올바른가요? 감사합니다.

네, 좋은 질문입니다. 먼저, SEACRAFT-2의 임상 시험 설계와 관련된 모든 것은 작년부터의 완전한 규제 승인을 반영합니다. 따라서 작년 하반기는 SEACRAFT-2의 임상 설계, 2단계 설계, 비교군 등에 대해 FDA 및 유럽 규제 당국과 규제 승인을 얻는 데 중점을 둔 핵심 영역이었습니다. 그리고 Novartis도 저희의 노력에 매우 지지적입니다.

그리고 동력에 대해 높은 수준으로 말씀드리자면, Shannon도 추가할 수 있습니다. 저희는 OS 이점을 달성하기 위해 SEACRAFT-2의 2단계를 주로 80%의 동력으로 설정했습니다. 그 결과, 99%의 동력으로 PFS 이점을 보여줄 수 있습니다. 따라서 350명의 환자, 각 군에 175명씩 1대1 무작위 배정 기준으로, 이 시험은 동력이 충분합니다.

하지만 Shannon, 제가 놓친 것이 있습니까?

제가 추가할 점은, 저희는 분명히 전 세계적인 규제 승인을 목표로 하고 있다는 것입니다. 그리고 저희는 PFS를 기반으로 대화할 능력이 분명히 있지만, OS 데이터가 규제뿐만 아니라 상환 관점에서도 매우 중요할 일부 영역이 있을 것이라는 것을 알고 있습니다. 그래서 저희는 OS의 차이를 감지할 수 있는 능력을 갖추도록 하는 데 중점을 둔 이유 중 하나입니다.

두 번째로 말씀드리고 싶은 것은, 이 1단계의 장점은 최적의 용량을 이해하고 선택하는 데 도움이 될 뿐만 아니라, 가장 효과적인 비교군으로 예상되는 Trametinib 대비 잠재적 효과 크기를 평가할 수 있다는 것입니다. 그리고 효과 크기가 1단계에서 저희가 예상한 것과 다를 경우 표본 크기를 재검토할 수 있는 능력이 항상 있습니다.

다음 질문은 Evercore ISI의 Jonathan Miller입니다.

안녕하세요, 여러분. 질문해 주셔서 감사합니다. 특히 SEACRAFT-1에서 도입하고 있는 발진 예방 조치와 관련하여 발진으로 인한 중단에 대해 말씀해 주시겠습니까? 그리고 발진 예방 조치가 실제 중단 수를 줄이는 데 얼마나 효과적일 것으로 예상하십니까? 그리고 예방 조치가 얼마나 더 많은 약물 노출을 얻을 수 있을 것이라고 생각하십니까?

네, 좋은 질문입니다. 제가 먼저 답변하고 Shannon이 추가하도록 하겠습니다. 저는 이것이 중단뿐만 아니라 상대적 용량 강도를 유지하는 것과 관련이 있다고 생각합니다. 400 용량은 200 용량보다 이를 더 잘 유지할 수 있게 해주었지만, 주로 발진 예방 조치는 다른 표적 치료제의 개발에서 상당히 효과적임이 입증되었습니다. 그래서 저희는 신중하게 낙관하고 있습니다.

하지만 Shannon, 말씀해 주시겠습니까?

Jonathan, 잘 요약했다고 생각합니다. 이 설정에서 발진 예방 조치가 얼마나 효과적일지 정량적으로 예측하기는 매우 어렵습니다. 물론 EGFR 발진에서 이것이 큰 영향을 미칠 수 있다는 것을 알고 있습니다. 그리고 이것이 저희가 SEACRAFT-1과 SEACRAFT-2를 수행하는 이유이며, 가능한 한 최적의 이점-위험 프로파일을 가진 용량을 평가하고 만들 수 있기를 바랍니다.

이해가 됩니다. 그리고 후속 질문으로, 보여주신 효능 데이터와 다른 용량 체계를 살펴보면, 여러 번 언급하셨듯이, 다른 용량 체계 간의 명확한 효능 차이는 보이지 않습니다. 그래서 SEACRAFT-1에서 기대하는 바를 알고 싶습니다. 해당 용량 간의 효능 차이를 볼 것으로 예상하십니까, 아니면 안전성에 집중하고 있습니까? 그리고 안전성이 용량 강도의 주요 동인이라면, 용량 선택 시 SEACRAFT-2에서 추가적인 OS 단일 요법으로 무엇을 수용할 의향이 있습니까?

네, Jonathan, 그것은 정말 예리한 관찰입니다. 왜냐하면 저도 개인적으로 그렇게 믿기 때문입니다. 궁극적으로, 먼저 질문에 답하자면, SEACRAFT-2의 1단계와 용량 최적화에 대한 의사 결정 기준은 실제로 안전성, 내약성 및 효능 데이터의 총체적인 정보를 두 가지 용량(400 및 100)에서 모두 고려하는 것입니다. 그리고 SEACRAFT-1 내의 흑색종 코호트에서 생성된 총체적인 정보도 활용할 수 있습니다.

NRAS와 Q61X 간에 90%의 중복이 있기 때문입니다. 따라서 저희는 안전성 및 효능 측면에서 총체적인 정보를 활용하여 FDA와 논의한 후 2D 또는 권장 2상 용량을 선택하고 2025년에 공개할 것입니다. 하지만 질문의 첫 번째 부분에 답하자면, Napo와 Trametinib 병용 요법 간의 시너지가 있는 것 같습니다. 그리고 지금까지 테스트된 두 가지 용량 간의 PFS 및 OS를 보면 많은 차이가 없습니다.

따라서 내년에 확보할 안전성 및 효능 데이터를 기반으로 한 판단이 될 것입니다. 그리고 궁극적으로, 제 생각에는 시너지가 용량에 관계없이 발생하는 것 같습니다. 특히 Shannon이 언급한 OS의 통합 곡선을 보면, 그 중 하나를 선택하면 꽤 잘 할 수 있습니다. 따라서 안전성과 내약성이 그 선택에서 더 중요해집니다.

이해가 됩니다. 아주 빠르게 말씀드리자면, SEACRAFT-2 1단계에는 두 가지 용량 체계가 있지만, SEACRAFT-1의 흑색종 코호트도 언급하셨는데, 이는 완전히 다른 용량 체계입니다. 그렇죠? 따라서 세 가지 다른 용량 체계가 있으며, 효능 측면에서 상대적으로 유사해 보입니다. SEACRAFT-1의 요법 또는 SEACRAFT-2의 요법 중 하나를 선택할 가능성은 어느 정도입니까?

이것이 의사 결정에 어떻게 영향을 미치고 있습니까?

네, 데이터 기반으로 결정될 것입니다. SEACRAFT-1의 용량과 SEACRAFT-2의 400 + 0.5 용량은 역사적으로 ORR, DOR, PFS, DCR 및 OS에 대한 모든 데이터 표를 보면 이 두 가지 용량으로 생성되었습니다. 따라서 유일한 새로운 용량은 100 + 1입니다. 그리고 이 그래프 설계에서 용량을 단순히 재현하는 대신, SEACRAFT-1에서 이미 탐색하고 있었기 때문에 두 번째 용량을 탐색할 수 있었습니다.

따라서 이 세 가지 다른 용량에서 나온 총체적인 데이터를 사용할 것입니다. 그리고 내년에 안전성, 내약성 및 효능 데이터를 검토하여 진행할 선택을 할 것입니다.

다음 질문은 Guggenheim의 Michael Schmidt입니다.

안녕하세요, 좋은 아침입니다. Michael을 대신하여 질문드립니다. 질문해 주셔서 감사합니다. 첫 번째 질문은 SEACRAFT-2를 설계했을 때 OS 데이터가 내부 예상과 어떻게 비교됩니까? 두 번째 질문은 Kaplan-Meier 곡선을 Napo와 일부 대조 요법과 비교했습니다. 이해합니다. 모두 시험 간 비교이지만, NEMO와 SEACRAFT-2는 더 긴 꼬리를 가지고 있는 것 같습니다.

그리고 기술적으로 이러한 시험 간 비교에서 위험 비율을 도출하는 것이 가능합니까, 적어도 방향적으로는요? 감사합니다.

네, 위험 비율에 대해 구체적으로 언급하지는 않겠지만, 계량 통계 및 Erasca의 전반적인 Naporafenib 팀은 최악의 경우를 가정했습니다. 저희의 모든 동력 가정 및 계산은 대조군이 NEMO에서 역사적으로 보였던 것과 동등하게 수행될 것이라는 가정에 기반했습니다. 그리고 Shannon이 공식 발언 중에 언급한 여러 이유로 인해, 질병의 "자연 경과"가 될 수 있는 것에 대한 과대평가일 수 있습니다.

따라서 대조군이 벤치마크 2 및 3과 더 일치하게 수행된다면, 이는 IO 후 설정인 벤치마크 2 및 3이 이전 IO를 받지 않은 환자의 80%가 화학 요법 또는 MEK 억제제를 받은 NEMO 시험보다 더 관련성이 높을 수 있습니다. 하지만 그렇더라도, 모든 동력 계산은 대조군이 NEMO와 일치하게 수행될 것이라는 가정에 기반합니다. 따라서 통계적 및 임상적 이점을 모두 보여줄 가능성에 대해 더욱 기대하는 이유입니다.

만약 대조군이 벤치마크 2 및 3과 더 일치하게 수행된다면, 이는 약 7개월 OS 범위 대 10-11개월입니다. 질문에 답이 되었습니까?

다음 질문은 Goldman Sachs의 Chris Shibutani입니다.

좋습니다. 감사합니다. 연구 설계와 관련된 여러 질문이 있었지만, SEACRAFT-1의 잠재적 조직 진단에 대해 다시 한번 상기시켜 주십시오. 2분기부터 4분기까지 병용 요법에 대한 1b 데이터가 나올 예정입니다. 해당 기간 동안의 제한 요인은 무엇입니까? 어떤 종류의 분모, 어떤 종류의 종양 유형 분포를 예상할 수 있도록 도와주실 수 있습니까? 그리고 당연히 어젯밤에 자금 조달을 하셨는데, David, 런웨이에 대한 확신을 어디에서 얻으셨는지 명확히 해 주시겠습니까?

감사합니다.

네, Chris, 감사합니다.

제가 첫 번째 질문에 답변드리고, David가 두 번째 질문에 답변드리겠습니다. 따라서 실제적인 제약 요인은 환자 등록을 잘 진행하는 것 외에는 없습니다. 작년 3분기 FPD 이후로 저희는 활성화된 사이트 수와 등록 환자 수를 꾸준히 늘려왔습니다. 현재 거의 최대 속도로 운영되고 있습니다. 따라서 환자 등록은 활발하게 진행되고 있으며, 역학을 반영하는 다양한 종류의 고형암이 있을 것으로 예상됩니다.

RAS Q61X가 나타나는 가장 흔한 암종은 대장암과 같은 위장관암이며, 췌장암도 일부 있습니다. 비소세포폐암, 갑상선암, 그리고 잠재적으로 두경부암 및 기타 고형암도 살펴봐야 합니다. 따라서 모든 환자를 대상으로 합니다. 제약은 없습니다. RAS Q61X 변이가 있는 환자는 고형암 종류에 관계없이 등록하고 있습니다. 그리고 의미 있는 추적 관찰 기간을 확보하여 데이터를 발표할 때 의미 있는 내용을 전달할 수 있도록 환자들을 추적하는 것이 중요합니다.

이것이 2분기에서 4분기 사이의 시점을 결정할 것입니다. 범위 면에서는 수십 명의 환자가 될 것입니다. 따라서 의미 있는 업데이트가 될 것입니다.

그리고 Chris, 저희가 발표한 사모 펀드에 관한 두 번째 질문에 대해 말씀드리자면, 네, 저희는 우수한 투자자들과 함께 4,500만 달러의 초과 청약된 사모 펀드를 진행했습니다. 이를 통해 저희는 기존 가이던스였던 2026년 1분기에서 2026년 하반기까지 런웨이를 연장할 수 있었습니다.

다음 질문은 미즈호의 Graig Suvannavejh님입니다.

네, 좋은 아침입니다. 질문 기회를 주셔서 감사드리며, 오늘 발표 감사드립니다. 첫 번째 질문을 먼저 드리고 두 번째 질문을 드리겠습니다. 나포 OS 데이터에서 소수의 환자 수를 고려할 때, 용량 코호트 전반에 걸쳐 OS 결과에 영향을 미친 환자 특성이 있었습니까? 아니면 다른 OS 결과를 볼 수 있었습니까? 먼저 이 질문을 드리겠습니다. 감사합니다.

Shannon, 이 질문에 답해주시겠어요?

네. 저희는 흑색종의 예후 인자인 LDH 단계, 이전 치료 라인 등과 같은 기준 특성을 평가했습니다. 그리고 여러 시험의 용량 간을 살펴보았습니다. 다시 말씀드리지만, 표본 크기가 매우 작습니다. 따라서 특정 하위 그룹이 이러한 결과를 주도하고 있다고 보기는 매우 어렵습니다. 실제로 두 가지 다른 시험에서 두 가지 다른 용량을 사용했다는 점을 말씀드리고 싶습니다.

여기에는 네 가지 다른 관찰 결과가 있습니다. 이 모든 것이 서로 상당히 유사하다는 사실은 특정 하위 그룹이 이를 주도하고 있다는 것이 아니라 전체 모집단을 반영한다는 것을 시사한다고 생각합니다. 따라서 Jonathan에게 다시 넘기겠습니다.

감사합니다. 그리고 제 두 번째 질문은 나포의 OS 또는 시사점을 파악하려는 것입니다. 그리고 질문은 RAS 흑색종 환자에서 OS에서 볼 수 있는 것을 기반으로 한 것입니까? 그리고 RAS Q61X 변이 고형암 또는 다른 환자 집단에 대한 시사점이 있습니까? 감사합니다.

네. 앞서 말씀드린 NRAS와 Q61X 간의 90% 중복에 대해 말씀드리자면, SEACRAFT-1의 흑색종 코호트에는 RAS Q61X 변이가 있는 환자들이 포함되므로 시사점이 있다고 할 수 있습니다. 왜냐하면 이 모든 환자는 RAS 변이를 가지고 있을 것이기 때문입니다. 따라서 이는 거의 직접적인 시사점입니다. 그리고 다른 코호트, 비소세포폐암, 대장암과 같은 고형암에 대한 OS 영향에 관해서는, 이는 맥락 의존적이며 조직학에 더 의존적일 것이라고 생각합니다.

시사점이 있다면 좋을 것입니다. 하지만 과학적으로 시사점이 있는지 없는지 말하기는 어렵습니다. 따라서 데이터 기반 분석이 될 것입니다.

다음 질문은 HC 웨인라이트의 Andres Maldonado님입니다.

안녕하세요 여러분. 진행 상황을 축하드리며, 여기에 끼워주셔서 감사합니다. 마지막 질문에 대한 후속 질문입니다. BRAF와 CRAF가 타격되는 것에 의해 효능이 더 많이 주도되는 맥락에서 나포와 트라메티닙의 OS에 대한 시너지 기여를 어떻게 생각해야 할까요? 아니면 수학적 복합체를 분해하는 진정한 새로운 고유 능력에 의해 더 많이 주도되는 것일까요? 물론 이것은 흑색종이 훨씬 더 많이 의존하는 RAS Q61에서 조직 유형에 영향을 미칩니다.

두 팔 사이의 시너지 기여도를 어떻게 균형 있게 조정해야 하는지에 대한 전반적인 생각은 어떻습니까?

네, 감사합니다. 현재로서는 개별 기여도를 파악하기가 매우 어려울 것이라고 생각합니다. 그래서 1단계에서 트라메티닙 단독 요법과 두 가지 다른 병용 요법의 정보를 얻을 수 있을 것입니다. 따라서 분명히 시너지가 있습니다. 아마도 기여도는 거의 비슷할 것입니다. 하지만 그것이 시너지의 이점이라고 생각합니다. 1 더하기 1은 3이 되는 것이죠. 따라서 어떤 면에서는 시너지를 보고 있는 한 중요하지 않다고 생각합니다.

감사합니다. 질의응답 세션이 종료되었습니다. 이것으로 오늘 컨퍼런스 콜을 마치겠습니다. 참여해 주셔서 감사합니다. 이제 전화를 끊으셔도 좋습니다. 즐거운 하루 보내십시오.